LINFOCITOS T

LINFOCITOS T COLABORADORES

Los linfocitos T colaboradores o “helper” corresponden a un subgrupo de linfocitos T que posee como marcador clásico de membrana la molécula CD4. Deben su nombre al importante rol que cumplen colaborando con las respuestas de otras células del sistema inmunitario tales como linfocitos T citotóxicos, macrófagos, linfocitos B y neutrófilos entre otros (Janeway 2008).  Dentro de esta categoría podemos encontrar los siguientes linajes de linfocitos:

1)      Linfocitos Th0

2)      Linfocitos Th1

3)      Linfocitos Th2

4)      Linfocitos Th17

Linfocitos Th0

Son considerados células precursoras de los linfocitos Th1 y Th2. Las citoquinas presentes en el medio permiten que las subpoblaciones Th0 se polarizen hacia Th1 ó Th2. De ésta manera, cuando los linfocitos Th0 se cultivan en un medio que posea las citoquinas IL-12 e IFN-γ, se convierten en linfocitos Th1. Por otra parte, cuando existe en el medio IL-4, se favorece la conversión de los linfocitos Th0 en Th2 (Gómez-Lucía et al 2007)

Linfocitos Th1

Los linfocitos Th1 son células que se activan por las citoquinas IL-12 e IFN-γ secretadas por las células dendríticas. La IL-12 promueve una mayor expansión y diferenciación de los linfocitos Th1. Los linfocitos Th1 activados  producen IL-2, IFN-γ, TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) y linfotoxina (TNF-β ó LT-α) (Janeway 2008)

La IL-2 secretada por los linfocitos Th1 estimula la proliferación de linfocitos T. Además permite la activación de linfocitos T, B y células NK. El IFN-γ estimula a los linfocitos Th1 y el crecimiento de células B, la producción de IgG, inhibe a los linfocitos Th2, y finalmente activa a los macrófagos (Janeway 2008)

La principal función de los linfocitos Th1 es la activación de macrófagos. De esta manera, los linfocitos Th1 cumplen un rol fundamental en la eliminación de microorganismos intracelulares. La activación del macrófago por parte del linfocito Th1 estimula la potenciación de sus mecanismos microbicidas como la formación de óxido nítrico y superóxido para la destrucción de las bacterias. Además, aumentan las moléculas MHC  de clase II, con lo cual se incrementa la presentación antigénica  del macrófago a otras células T (Janeway 2008)

Linfocitos Th2

Los linfocitos Th2 son células que son inducidas potentemente por la presencia de IL-4 a partir de células TCD4 indiferenciadas. Producen IL-4, IL-5, IL-9, IL-10 E IL-13. La principal función de los linfocitos Th2 es la activación y expansión clonal de los linfocitos B y la producción de inmunoglobulinas, en especial de isotipo IgM, IgA e IgE. La IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13 son factores de crecimiento para células B, en tanto, la IL-10 inhibe la activación de los macrófagos (Gómez-Lucía et al 2007, Janeway 2008)

Además los linfocitos Th2 participan en el cambio de clase de inmunoglobulina hacia IgE, la cual cobra especial importancia en procesos alérgicos y en la inmunidad frente a parásitos (Gómez-Lucía et al  2007)

 

Linfocitos Th17

Corresponden a células TCD4 efectoras que inducen a células epiteliales y del estroma a producir quimioquinas que reclutan neutrófilos en sitios de infección al inicio de la respuesta inmunitaria adaptativa. La expansión clonal y la diferenciación en células Th17 requiere de IL-6 y TGF-β.  Además, la actividad efectora ulterior de células Th17 requiere de IL-23. Estas células se caracterizan por su secreción de IL-6, IL-17A, IL-17F, TNF y CXCL1 (Quesniaux  2009)

 

LINFOCITOS CONTRASUPRESORES

 

Los linfocitos T contrasupresores (Tcs) corresponden a una población de células T que pueden inhibir de forma específica a los linfocitos T supresores (reguladores, Treg). Se localizan en el epitelio gastrointestinal. Una característica fundamental es que estas células no se encuentran restringidas por moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad de clase II. Parece ser que el proceso de contrasupresión puede ayudar a la recuperación luego de la supresión asociada a quemaduras (Gómez-Lucía et al 2007)

La pérdida de linfocitos T contrasupresores puede producir enfermedades graves, como por ejemplo, inmunodeficiencias (Gómez-Lucía et al 2007)

 

 

 

LINFOCITOS T  CITOTÓXICOS

 

Los linfocitos T citotóxicos (citolíticos) representan una población linfocitaria que posee el marcador de membrana CD8+. Su respuesta efectora principal se encuentra dirigida a la eliminación de células infectadas por virus o células cancerosas. Reconocen péptidos unidos a moléculas de histocompatibilidad de clase I a las cuales reconocen mediante su receptor TCR. Tras su activación, se expanden gracias a la IL-2 secretada por los linfocitos Th1, aumentando de ésta manera el número de células efectoras contra un antígeno en particular (Gómez-Lucía et al 2007). Para ejercer su función citotóxica cuentan con los siguientes mecanismos:

1)      Perforinas: moléculas similares al componente C9 del sistema de complemento, que tienen la función de generar poros en la membrana de la células blanco.

2)      Granzimas: ingresan a la célula blanco a través de los poros generados por las perforinas. Activan la procaspasa 3 y 8 en la célula diana activando así la apoptosis de ésta. Se reconocen las granzimas A, B, H, K y M.

3)      Granulolisina: molécula similar a las perforinas que perforan la membrana de las bacterias.

4)      Ligando de Fas(FasL, CD95L, CD178): su ligando, la molécula Fas (CD95) se expresa en células bajo estrés (por ejemplo células infectadas por virus o células cancerosas). La interacción entre Fas y su ligando induce la apoptosis en células blanco(Gómez-Lucía et al 2007)

 

 

LINFOCITOS γ/δ

Representan una población minoritaria de linfocitos en humanos, sin embargo en rumiantes  jóvenes y cerdos constituye un 60% del total de linfocitos T. Son células con TCR γ/δ (TCR1) que los diferencia del resto de linfocitos con TCR α/β (TCR2) y son negativos tanto para CD4 como para CD8. Un subgrupo se caracteriza por tener un TCR γ/δ de diversidad restringida localizándose principalmente en piel y en el tracto genital. Otro subgrupo presenta un TCR γ/δ de amplia diversidad antigénica y se localizan principalmente en órganos linfoides secundarios y en la mucosa intestinal (Tizard 2009)

Colonizan la piel, glándula mamaria, órganos reproductores y la pared intestinal. Se describen dos subpoblaciones:

1) WC1+: se encuentran implicados en la inmunidad innata

2) WC1-: poseen diversas funciones de regulación

LINFOCITOS T REGULADORES

Los linfocitos T reguladores (Treg) también conocidos como linfocitos T supresores constituyen una población de linfocitos que expresan la molécula CD4+ y que juegan un rol fundamental en la regulación del sistema inmunitario y en la tolerancia ante antígenos propios (Taams et al 2005). Tienen la capacidad de regular la activación y función de células T y  B, y representan un 10 a 15% del total de linfocitos CD4+ en humanos, y en perros un 5% del total de linfocitos T. Los linfocitos Treg se han detectado además en ratones, gatos, vacas y ovejas (Gómez-Lucía et al  2007).

Los linfocitos T reguladores pueden desarrollarse tanto en el timo como en la periferia. De ésta manera, los linfocitos pueden agruparse en  2 subgrupos:

 

1)      Linfocitos T reguladores naturales (nTreg): Son células CD4 positivas y que expresan la cadena α del receptor de IL-2(CD25) en forma constitutiva, por tanto son TCD4+CD25+. Si bien es cierto que todos los linfocitos T activados presentan CD25, los linfocitos Treg son los únicos que lo expresan cuando son vírgenes.CD25  es una molécula indispensable en la generación y mantención de células T reguladoras naturales. Las células nTreg expresan el factor de transcripción Forkhead box P3 (FoxP3) el cual controla su desarrollo. El transcriptor FoxP3  tiene efectos transactivadores(regulación transcripcional positiva) induciendo a aumentar la expresión de CD25, CTLA-4(antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico), y GITR(receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides) y efectos transrepresores(regulación transcripcional negativa) inhibiendo la producción de IL-2, NFAT(factor nuclear de linfocitos T activados) y NF-κβ(factor nuclear Kappa Beta)  El transcriptor FoxP3 interfiere con la interacción entre AP-1(proteína activadora 1) y NFAT en el promotor de IL-2 lo cual impide la activación transcripcional del gen de IL-2, y en consecuencia una reducción en la producción de IL-2 (González et al  2010)

En ausencia de regulación, las células CD4+CD25- producen altos niveles de IL-2, la cual participa en el incremento de la respuesta autoinmunitaria y en la activación de células TCD8+c y NK (González et al  2010)

Las células nTreg son potencialmente autoreactivas, expresan receptores TCR α/β y al parecer son seleccionadas en el timo mediante la unión de alta afinidad a complejos MHC que cargan péptidos propios. De ésta forma, estas células evaden la delección clonal tímica  y cuando son activadas por autoantígenos no se diferencian en células capaces de generar una respuesta autoinmunitaria, sino que se diferencian en potentes células supresoras capaces de inhibir a otras células autoreactivas. Este proceso se conoce como tolerancia reguladora o supresión inmunitaria dominante (Janeway  2008)

 

 

2)       Linfocitos T reguladores adaptativos o inducibles (aTreg): son células que se desarrollan en la periferia a partir de células TCD4+ indiferenciadas. Son negativas para CD25. Dentro de este grupo podemos definir 2 subpoblaciones (Janeway 2008)

 

 

2.1) Células Th3: participan en la inmunidad de las mucosas deprimiendo o controlando las respuestas inmunitarias. La carencia de células Th3 está vinculada con enfermedad autoinmune intestinal. Las células Th3 producen IL-4, IL-10 y TGF-β (Janeway  2008)

La IL-10 suprime las respuestas de células T directamente al reducir la producción de IL-2, TNF-α, e IL-5 por las células T, y de manera indirecta al inhibir la presentación antigénica reduciendo la expresión de moléculas MHC y moléculas coestimuladoras por las células presentadoras de antígeno (Janeway  2008)

El TGF-β (factor de crecimiento transformante beta) bloquea la producción de citocinas por las células T, la división celular y la capacidad citolítica. (Janeway 2008)

 

2.2) Células TR1: a diferencia de las células Th3, su producción de citocinas se encuentra limitada al factor de crecimiento transformante beta, lo cual permite diferenciarlas de las células anteriormente mencionadas.  En condiciones experimentales, las células TR1 son capaces de suprimir la enteropatía inflamatoria en ratones (Janeway 2008)

Es importante destacar que el desarrollo de linfocitos T reguladores naturales se favorece cuando existe una abundancia relativa en el medio de TGF-β, en cambio, en el caso de los linfocitos T reguladores adaptativos( células TR1 y Th3) su desarrollo se ve favorecido por una abundancia relativa de IL-10 (Janeway 2008).

Los linfocitos Treg son capaces de impedir la activación y proliferación de linfocitos TCD4 colaboradores, TCD8 citotóxicos y de linfocitos B, por tanto constituyen un elemento fundamental dentro de la regulación del sistema inmunológico (Janeway 2008, Taams et al 2005)

 

 

 

MECANISMOS DE SUPRESION MEDIADOS POR LINFOCITOS T REGULADORES

 

Los distintos mecanismos por los cuales las células T reguladoras permiten un control de la actividad inmunitaria pueden resumirse en los siguientes puntos:

1)      Mecanismo de supresión directo: se lleva a cabo por contacto célula-célula, y está relacionado con el aumento de moléculas CTLA-4. Los linfocitos Treg tienen una alta expresión de CTLA-4 las cuales proporcionan señales inhibitorias que derivan en la inactivación de células efectoras (Janeway  2008)

 

2)      Mecanismo de supresión indirecto: por secreción de citoquinas inmunosupresoras (Taams et al  2005)

 

3)      Otros mecanismos: las células Treg pueden secretar perforinas y granzimas e inducir la apoptosis de los linfocitos efectores. Además, los linfocitos Treg secretan galectina-1 la cual tiene la capacidad de inducir apoptosis en linfocitos T (Janeway 2008, Taams et al 2005).

 

 

 

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Dr. Iván Palavicino Hernández

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